Introducción
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que engloba la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU), es un trastorno crónico de causa desconocida. Tradicionalmente, la investigación se ha centrado en factores genéticos y ambientales. Sin embargo, estos no explican completamente la aparición y desarrollo de la enfermedad. El artículo de A. Petronis de 2000 fue pionero en proponer que los factores epigenéticos —modificaciones heredables y reversibles que alteran la expresión de los genes sin cambiar la secuencia de ADN— podrían ser la pieza clave que faltaba. Investigaciones posteriores, como la de Nimmo et al. en 2011, han aportado pruebas experimentales que validan esta hipótesis.
1. La Hipótesis Epigenética como Causa de la EII (Petronis, 2000)
Este artículo seminal argumenta que la genética y el ambiente no son suficientes para explicar la EII y presenta varias observaciones clínicas y moleculares que apuntan directamente a un componente epigenético. Estas "epimutaciones" (defectos epigenéticos heredados o adquiridos) podrían ser fundamentales en la patogénesis de la enfermedad.
Las principales líneas de evidencia propuestas son:
Efecto de Origen Parental: Se observó que la transmisión de la EII es significativamente más frecuente de madre a hijo que de padre a hijo (en un estudio, las parejas madre-hijo afectadas constituían el 85% de los casos de Crohn no judíos). Esto sugiere fenómenos como el improntamiento genómico, un proceso puramente epigenético.
Anticipación Genética con Sesgo Parental: La enfermedad tiende a aparecer a una edad más temprana y con mayor severidad en las generaciones sucesivas. Notablemente, este efecto era mayor cuando el progenitor que transmitía la enfermedad era el padre (diferencia de edad de 20.6 años) en comparación con la madre (11.7 años). Esta diferencia sugiere que mecanismos epigenéticos influyen en la inestabilidad del ADN durante la formación de los gametos.
Discordancia en Gemelos Monocigóticos (Idénticos): A pesar de compartir el mismo ADN, la tasa de concordancia para la EII en gemelos idénticos es baja (aproximadamente 30% para Crohn y 13% para colitis ulcerosa). Esto indica que factores no genéticos son cruciales. Mientras que antes se atribuía solo al ambiente, la epigenética ofrece una explicación biológica: los gemelos pueden acumular diferencias epigenéticas a lo largo de su vida, llevando a que solo uno desarrolle la enfermedad.
Estudios de Asociación Genética: Muchas asociaciones genéticas encontradas en la EII no están en las partes codificantes de los genes, sino en sus regiones promotoras o reguladoras (ej. polimorfismos en el promotor del gen ). Esto sugiere que el problema no es la proteína en sí, sino el control de su expresión, una función directamente mediada por la metilación del ADN y la estructura de la cromatina.
Mecanismos de Acción de Tratamientos para la EII: Varios fármacos eficaces contra la EII actúan a través de mecanismos epigenéticos.
Los glucocorticoides modifican la acetilación de histonas para reprimir genes proinflamatorios.
El butirato (un ácido graso de cadena corta) inhibe las histonas deacetilasas, alterando la expresión génica.
El metotrexato interfiere con el metabolismo del folato, crucial para la metilación del ADN.
2. Evidencia Experimental: Perfiles de Metilación en Pacientes con Crohn (Nimmo et al., 2011)
Más de una década después de la hipótesis de Petronis, este estudio analizó el estado de metilación de más de 27.000 sitios CpG en el genoma, comparando el ADN de pacientes con enfermedad de Crohn ileal y controles sanos. Los resultados confirmaron de manera contundente la relevancia de la epigenética.
Hallazgos cuantitativos clave:
Se identificó un perfil de metilación global característico de la enfermedad de Crohn. Se encontraron 1.117 sitios con metilación diferencial entre pacientes y controles.
De estos, 50 sitios mostraron una alteración de metilación altamente significativa, incluyendo genes clave para la activación inmune como MAPK13, RIPK3, e .
Las vías biológicas más afectadas por estas modificaciones epigenéticas estaban relacionadas con procesos del sistema inmune (p = 1.3 x 10−22), la respuesta inmune (p = 8.1 x 10−16) y la defensa contra bacterias (p = 1.8 x 10−15).
Se encontró un enriquecimiento muy significativo (8,6 veces mayor) de cambios de metilación en regiones cercanas a los loci de riesgo genético ya conocidos para la EII (como NOD2, TNF, e ). Esto conecta directamente los factores de riesgo genéticos con los mecanismos epigenéticos.
El perfil de metilación fue capaz de predecir el estado de la enfermedad con una sensibilidad del 71% y una especificidad del 83%.
Conclusión General
La hipótesis inicial de que la epigenética juega un papel central en la enfermedad inflamatoria intestinal ha sido sólidamente respaldada por la evidencia experimental posterior. Las observaciones clínicas, como los efectos de origen parental y la discordancia en gemelos, junto con los perfiles de metilación del ADN específicos de la enfermedad, demuestran que las epimutaciones son un componente fundamental de la patogénesis de la EII. Este campo no solo ayuda a comprender mejor la enfermedad, sino que también abre la puerta al desarrollo de nuevos biomarcadores para el diagnóstico y terapias epigenéticas dirigidas a revertir estas alteraciones.
